Accadde oggi
- 1610 – Galileo Galilei scopre Ganimede, uno dei satelliti
naturali di Giove
- 1915 – Terremoto della Marsica: 30.519 vittime fra Avezzano,
Sora e tutto il territorio della Marsica
- 1942 – Henry Ford brevetta un’automobile di plastica che pesa
il 30% in meno di un’auto normale
- 2001 – Un terremoto di magnitudo 7,6 della scala Richter
colpisce El Salvador e causa 944 morti. Nel bresciano viene
scoperto il primo caso di “mucca pazza” in Italia.
- 2003 – Viene scoperta la nana bruna BA
un vaccino contro il tumore dell’endometrio
Roma – Tra le pieghe del nostro DNA si nascondono ancora tanti
segreti, ma anche tante opportunità per arrivare a terapie sempre
più di precisione contro il tumore, come dimostra uno studio
appena pubblicato su Precision Oncology. Lo studio ha individuato
in un gruppo di 35 donne con tumore dell’endometrio in fase
avanzata trattate al Policlinico Gemelli, una serie di
neo-antigeni tumorali condivisi (oltre 160) che potrebbero
diventare un bersaglio per un vaccino sperimentale, il NOUS-209,
già al vaglio di studi internazionali di fase I e II sul tumore
del colon retto e dello stomaco. Lo studio condotto dai
ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e della
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
fornisce insomma la proof of concept che questo vaccino
terapeutico possa essere efficace anche contro il tumore
dell’endometrio, ampliando così il range delle sue possibili
applicazioni e fornendo potenzialmente un’arma in più contro
questo tumore, che fa registrare ogni anno 10 mila nuovi casi in
Italia.
“Il vaccino NOUS-209 – spiega la dottoressa Elisa De Paolis,
primo autore dello studio, biologa molecolare della Facility di
Genomica di G-SteP, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, diretta
dal dottor Angelo Minucci – è già oggetto di studi di fase I e II
nel tumore dello stomaco e del colon retto, ma non in quello
dell’endometrio. Questi pazienti hanno tutti il difetto
molecolare del mismatch repair (MMRd). Obiettivo del nostro
studio, nato dalla iniziativa del professor Andrea Urbani
(Ordinario di Biochimica e Presidente del Corso di Laurea in
Farmacia all’Università Cattolica del Sacro Cuore, Direttore UOC
Chimica, Biochimica e Biologia Molecolare Clinica, Fondazione
Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS) e del professor
Giovanni Scambia (Ordinario di Ginecologia e Ostetricia,
Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore Scientifico
della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
IRCCS), è stato quello di fornire un razionale pre-clinico per
l’impiego di questo vaccino anche nel tumore dell’endometrio. A
questo proposito sono state selezionate 35 pazienti con tumore
dell’endometrio in fase avanzata, tutte caratterizzate dal
difetto MMRd, valutato con l’immunoistochimica. Abbiamo quindi
effettuato il sequenziamento del genoma tumorale di queste
pazienti per andare a valutare le ricadute di questo difetto
genetico, cioè la comparsa dei neo-antigeni, di queste proteine
anomale, ‘sbagliate’, frutto dei difetti genetici accumulati.
Queste proteine anomale non sono presenti nelle cellule normali,
ma solo in quelle tumorali e possono fare da bersaglio per il
vaccino costruito appunto contro questi neo-antigeni tumorali.
Sfruttare a nostro vantaggio un difetto molecolare che accomuna
diversi tumori – conclude la dottoressa De Paolis – e aver
dimostrato che i difetti presenti nel tumore del colon o dello
stomaco sono identificabili anche nelle pazienti con tumore
dell’endometrio, consente di poter ampliare l’utilizzo di questo
vaccino anche alle donne con tumore dell’endometrio, che andrà
testato in un prossimo trial di fase I”.
“Il tumore dell’endometrio viene diagnosticato in fase iniziale
nell’80% dei casi – spiega il professor Francesco Fanfani,
Principal Investigator dello studio, Associato di Ginecologia
dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore della UOC
Tumori dell’Utero di Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS -. Di
questi, circa il 30% presenta all’esame immunoistochimico
un’alterazione del mismatch repair. Il campanello d’allarme del
tumore dell’endometrio è un sanguinamento ginecologico atipico in
pre- o in post-menopausa, che porta la donna dal ginecologo.
Sono oltre 8.600 i nuovi casi di tumore dell’endometrio che si
registrano ogni anno in Italia. È l’unico tumore ginecologico per
il quale si registra un aumento di incidenza, legata all’obesità
(che determina iper-estrogenismo) e all’invecchiamento della
popolazione. Secondo l’OMS inoltre nei prossimi 20 anni, si
assisterà ad un aumento del 50% dei nuovi casi di questo tumore e
ad un aumento di mortalità (attualmente la sopravvivenza 5 anni è
del 79%).
Circa il 3% di tutti i tumori dell’endometrio – ricorda il
professor Fanfani – si sviluppa nell’ambito di una sindrome di
Lynch, che spesso, nelle donne portatrici di questa sindrome
eredo-familiare rappresenta l’evento sentinella, cioè la prima
patologia neoplastica a insorgere. Ricordiamo che la sindrome di
Lynch è più frequente della mutazione BRCA, con una prevalenza
nella popolazione generale è di circa 1 su 300.
Il trattamento di questo tumore – conclude il professor Fanfani –
attualmente si avvale della chirurgia, della chemioterapia con
immunoterapia (anti-PD-L1 e anti PD-1) e della radioterapia
adiuvante (dopo l’intervento). A tutto questo potrebbe in futuro
aggiungersi anche un vaccino terapeutico”.
“Questa pubblicazione – sostiene il professor Andrea Urbani –
sancisce la stretta collaborazione con una delle realtà
imprenditoriali più dinamiche nel settore Biotech della Regione
Lazio, Nouscom. L’intuizione e l’entusiasmo che da circa tre anni
ha lanciato questo programma dimostra le potenzialità delle
integrazioni di indagini nelle scienze -OMICHE all’interno di un
ecosistema di ricerca clinica”.
“Il lavoro appena pubblicato su Precision Oncology – afferma il
professor Giovanni Scambia – è frutto di un grande impegno corale
e testimonia appieno il grande impegno della Fondazione
Policlinico Gemelli nella ricerca: da quella di base, alla
ricerca traslazionale, agli studi clinici dalla fase I in poi.
Con l’obiettivo di offrire un’assistenza sempre migliore ai
pazienti che si rivolgono a noi e di dare un contributo
importante al progresso delle cure nei diversi ambiti della
medicina”.
Che cos’è il difetto di mismatch repair (MMRd). Il DNA, che
rappresenta il codice utilizzato per la sintesi di tutte le
proteine, i mattoni costituitivi dell’organismo, è una struttura
elicoidale a doppio filamento, una sorta di chiusura lampo fatta
come una scala a chiocciola, nella quale i ‘dentini’ sono
rappresentati da quattro diverse basi azotate (guanina, timina,
citosina e adenina), appaiate tra di loro secondo lo schema A-T,
C-G. Può capitare però che l’appaiamento dei ‘dentini’ della
doppia elica (le basi azotate) avvenga in maniera sbagliata (a
esempio una molecola di guanina si appaia a una di timina o a una
di adenina) oppure che si inseriscano o si eliminino delle basi
azotate per errore, rendendo rendendo illeggibile o ‘sbagliata’
quella sequenza di DNA; quando ciò si verifica, intervengono
subito dei sistemi specializzati nel cancellare questi errori
(come i sistemi di riparazione del mismatch, cioè dell’errato
accoppiamento). Ma se questi sistemi di riparazione non
funzionano a dovere, gli errori del DNA si accumulano soprattutto
in alcune aree particolari del DNA dette ‘microsatelliti’; questo
va ad alterare la lunghezza della stringa di DNA, rendendo
‘instabili’ queste regioni (MSI, instabilità dei microsatelliti).
Nel tempo, l’accumulo di questi ‘difetti’ (mutazioni tumorali),
può contribuire alla genesi di diversi tumori e alla produzione
di proteine ‘sbagliate’, che rappresentano neo-antigeni tumorali.
I neo-antigeni sono una sorta di ‘bandierine’ che la cellula
tumorale espone sulla sua superficie e che, se riconosciute dal
nostro sistema immunitario, possono portare alla distruzione
della cellula ‘malata’. Compito dei vaccini è di rendere
maggiormente ‘visibili’ queste bandierine e di favorire l’attacco
del sistema immunitario (le cellule T anti-tumorali) contro le
cellule del tumore.
I tumori del colon retto, dell’endometrio e in particolare quelli
correlati alla sindrome di Lynch (forma eredo-familiare che
espone al rischio di una serie di tumori) sono spesso
caratterizzati da questi difetti (MMRd, MSI o entrambi).
Il vaccino NOUS-209. È prodotto da Nouscom, una company
biotecnologica di immunoterapie next-generation, con sedi a
Basilea e a Roma, specializzata nello sviluppo di vaccini
‘off-the-shelf’, basati su neoantigeni, ingegnerizzati con
vettori virali, per il trattamento dei tumori. Oltre agli studi
di fase I e II del NOUS-209 per il trattamento dei tumori del
colon e dello stomaco, Nouscom sta conducendo uno studio di fase
1b/2 sull’impiego preventivo di questo vaccino nell’ambito delle
persone sane con sindrome di Lynch, una condizione ereditaria
(interessa una persona su 300) che conferisce un aumentato
rischio di sviluppare tumori del colon retto, dello stomaco,
dell’endometrio e di altre forme tumorali. Una volta
diagnosticate, le persone con sindrome di Lynch vengono
sottoposte a stretta sorveglianza che può comprendere anche la
chirurgia preventiva. Al momento però non ci sono altre opzioni
terapeutiche preventive. Di qui il grande interesse per questo
vaccino ‘preventivo’. Il vaccino NOUS-209 è un immunoterapico
‘off-the-shelf’ diretto contro 209 neoantigeni, presenti in una
serie di tumori, sia sporadici che ereditari, caratterizzati da
deficit di mismatch repair/instabilità dei microsatelliti
(dMMR/MSI).
